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RNA全世界都在看

发布时间:2021-01-05 10:41:17 阅读: 来源:投影机厂家

RNA:全世界都在看

这些长长的运动神经元轴突取自ALS患者的身上,它们易受错误RNA加工的影响。图片来源:《科学》杂志  随着研究的深入,问题开始集中在为何神经元对于改变的RNA结合蛋白如此敏感,同时其他大部分细胞却不受影响?   ■本报记者唐凤   2011年夏天,一项持续3年的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)研究终于完成。研究小组将重点集中在了一种引发家族性ALS的突变上——仅仅是9号染色体上的3个基因。   一直以来,研究人员通过使用各种新的排序技术和超大计算能力,进行了详细全面的基因分析,但未能发现任何有关连的突变。   而美国国家衰老研究所的遗传学家BryanTraynor认为,DNA片段上可能出现了不同寻常的“潜伏者”。无疑,计算机算法无法正确地集合受到ALS影响的家族成员的有关DNA序列,于是Traynor自己动手完成了这项工作。“我不得不回到使用莎草纸和铅笔的时代,用这些‘原始工具’将它做出来。”他开玩笑道。   聚焦RNA   就这样,Traynor发现,ALS患者DNA中核苷酸序列GGGGCC自身出现反复重复。因为这种突变已经被证实与另一些神经变性疾病有关——例如,反复的DNA序列引发亨廷顿氏舞蹈病和X染色体易损综合征,Traynor相信研究小组的长时间工作终于可以结束,他找到了病因。   另外,美国梅奥诊所的RosaRademakers领衔的研究小组,也独立地发现了基因中存在相同的复制,并暂时将其称为C9ORF72。这两个研究小组同时将研究成果发表在2011年9月份的《神经元》期刊上。   他们的结论迅速成为迄今为止最重要的ALS基因发现。在家族性ALS中,C9ORF72突变占40%的比例,在家族性额颞痴呆(FTD)中也占21%。研究人员还发现,7%的偶发性ALS和5%的偶发性FTD出现该突变。“这是第一次发现遗传问题也是偶发性疾病的基础。”Traynor说。   所有人都期待着找到为何这种突变会引发ALS。并且为何在一些人中,这些突变却反常地引发了FTD。ALS会掠夺一个人的肌肉控制能力,但不损害智力,而FTD恰恰相反。(也有一些患者表现出这两种疾病的症状,只是等级不同。)   科学家提出了一个假设,长DNA复制产生一个RNA发胀凝块,这使一个或更多维持神经功能或存活所必需的RNA结合蛋白在细胞内部受到限制。早在2006年,在ALS研究中,RNA结合蛋白就受到密切关注。其中之一TDP-43就曾被指出能制作反常蛋白质沉积物——在几乎所有ALS病例中发现的一种运动神经元包含物。   基因中TDP-43和FUS(一种有关的RNA结合蛋白)出现突变,能够引起ALS,并且,一旦另一种RNA结合蛋白——ataxin-2——出现突变,患ALS的风险更高。   尽管ALS神经元会遭受不同类型的功能紊乱,但是,最近诸多发现都指向“一种会聚的概念”,即RNA加工过程中出现错误,这对引发ALS极为重要,并且这还可能与所有细胞问题有关,美国加利福尼亚大学圣迭戈分校的生物化学家DonCleveland表示。   其他研究人员也警告称,ALS实际可能是若干不同的疾病,有不同的病因,RNA错误只是其中之一。无论如何,Cleveland说:“去年9月是ALS历史上最令人兴奋的时刻。”   神秘触发机制   在ALS和FTD患者体内,RNA结合蛋白在做什么——或不做什么——依然是个谜。这部分由于每个蛋白质可能结合许多RNA,有时多达数千个,就使研究人员很难弄清楚哪些RNA在疾病中起作用。不过,“RNA的诸多职责中,没有一个步骤脱离了RNA结合蛋白的‘光环’。”美国巴罗神经学研究所神经生物学家RobertBowser表示。   对于ALS和FTD研究人员而言,主要的未知问题是,什么触发了RNA结合蛋白聚合到了从患者神经元和其他神经系统细胞中发现的包含物里。   其中一个假设是,这些包含物源自应力颗粒——稠密的RNA结合蛋白小球,能够响应细胞压力。应力颗粒包围着RNA,并阻止它们翻译成蛋白质,直到压力消失。“由于具有这种功能,它们也更易在患者体内以一种无法控制的状态聚集。”斯坦福大学遗传学家AaronGitler指出。正常情况下,应力颗粒最终会溶解,并释放出被包围的RNA,但是持续受到压力——或由于遗传风险因子等——它们可能一直存在,最终转变成ALS和FTD患者体内被发现的大量细胞质内含物。   遗传证据支持了这一假设。2010年,Gitler和当时的同事NancyBonini报告称,5%的ALS患者ataxin-2——一种与应力颗粒有关的RNA结合蛋白——出现突变。   另外,C9ORF72基因中的6—核甘酸重复序列可能引起另一种不同的聚合——发生在细胞核而非细胞质中。研究人员十分怀疑,这种DNA重复序列发生在基因中的一个非编码区域,引起反常RNA结构,能“俘获”一个或更多的RNA结合蛋白。   而且绝对数目的重复序列——至少30个,时常数百甚至上千个——能够隔绝足够的蛋白质,从而破坏神经元,最终导致其死亡。“这实际上能判断出RNA结合蛋白被隔绝的情况。”Gitler表示。这样的隔绝会引发疾病,最著名的例子就是强直性肌营养不良。   不过,RNA聚集是否或如何损害神经元还不得而知。并且研究人员也未就ALS和FTD神经细胞中的细胞质内含物是否因捕获RNA结合蛋白使其不能履行一般功能或聚集出现了一种新的有毒功能而杀死细胞达成一致。“我个人认为,相关数据表明,它可能同时丧失和获得了功能。”Gitler说。   验明正身   宾夕法尼亚大学病理学家ZissimosMourelatos提到,任何决定性的结论必须等到鉴别出相关RNA之后才能得出。目前,这项验证工作已经在数个实验室展开了。   研究人员使用了一种名为CLIP-seq的新技术。这种技术使用紫外线照射在RNA结合蛋白和其RNA之间产生一种化学键,以便提纯后者,而后进行排序和鉴别。   9月,加州大学的一个研究小组在《自然—神经学》期刊上报告指出,他们使用CLIP-seq揭示了一些RNA共同的TDP-43和FUS。研究人员还发现,其中一些RNA为蛋白质编码——在突触形成和功能方面十分重要,这暗示着聚合损耗了这些突触蛋白质,导致神经退行性变。   不过,Gitler和Mourelatos猜测,并不只有TDP-43、FUS和ataxin-2是与ALS有关的RNA结合蛋白。“我们认为,这仅仅是冰山一角。”Gitler说。   Bowser研究小组表示,他们从23位ALS患者中的21位体内的脊髓细胞细胞质中发现了RNA结合蛋白RBM45(RBM45包含物还出现在所有6名参与实验的FTD患者体内),但是,研究人员发现,ALS患者体内的RBM45基因没有出现突变。   Gitler研究小组还克隆了约200个RNA结合蛋白基因,并将它们分别植入酵母细胞中,来检测聚合和毒性。到目前为止,研究人员在其中两个——TAF15和EWSR1——里面发现了突变,这暗示着它们在ALS或FTD中可能扮演一定的角色。“我非常确信,人们很快会从文章中发现其他的RNA结合蛋白。”Gitler说。   “特别”的神经元   随着研究的深入,问题开始集中在为何神经元对于改变的RNA结合蛋白如此敏感,同时其他大部分细胞却不受影响?   “这是个未知数。”Mourelatos认为,“有很多RNA处理过程在神经元内进行。”而Gitler推测,运动神经元的绝对长度——人体内,单个运动神经元轴突能长达数英尺——可能让它们更多地依赖RNA运输和处理能力。   其他研究人员强调,至少对于ALS而言,RNA处理过程存在缺陷并非全部原因。“我认为,这是一种更加复杂的疾病。”总部设在美国华盛顿的ALS协会首席科学家LucieBruijn称。Bruijn表示,线粒体功能障碍和运动神经元运输缺陷是ALS病理学上的两个重要特征。   另外,最近发表在《自然》上的一篇文章描述了发生在抑制蛋白—1基因中的ALS致病突变。抑制蛋白—1能影响轴突发育及控制肌动蛋白。   除此之外,一部分ALS研究人员主张,是一种细胞蛋白质处理系统故障而非RNA错误诱发了这种疾病,而包括蛋白质清除在内的数个基因发生突变引发了少部分家族性ALS。而多数研究人员认为,RNA错误处理和失败的蛋白质清除共同导致了大多数ALS病例。“但是这两者如何共同起作用,还不清楚。”Traynor说。   现在,即便争论尚未解决,除了关注ALS的致病机理外,还应努力寻找有效治疗方法,Bruijn指出。ALS协会还与IsisPharmaceuticals公司合作开发“抗转录疗法”DNA药物,来约束及中和这些重复序列。“假如能够除去大规模膨胀,可能带来较好的疗效。”Bruijn说。   《中国科学报》(2012-12-14第2版国际)

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